血浆疗法治疗新冠肺炎需要证据与利弊的权衡

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2月13日晚，武汉市金银潭医院院长张定宇表示，康复后的新冠状病毒疾病（世界卫生组织的正式命名是“2019年冠状病毒疾病”）患者体内有大量的中和抗体来抵抗新冠病毒，由此呼吁康复期患者捐献血浆，共同拯救还在与病魔作斗争的病人。此后，血浆疗法成为热词和热议话题，甚至成为争议性事件。

严格地讲，血浆疗法应该是血清疗法。

在2013年韩国电影《流感》中也有相似的情节：男主不顾危险从死人堆里找出那名被感染的小女孩（女主的女儿），而这名小女孩则是拥有抵抗病毒血清的独苗，最终，靠她挽救了市民的生命。与此同时，官方也转变策略，不放弃任何一名被感染的市民而获得公众的谅解与和平。

韩国电影《流感》剧照

那么，康复患者的血浆（血清），真的能用于治疗新冠肺炎吗？

血清是血液从体内取出后发生凝血后的上层澄清液体，其中含有抗体，但不再含有纤维蛋白原。血浆是血液从体内取出加入抗凝剂后离心得到的上清液，但是纤维蛋白原还存在于其中。

血浆疗法是否对新型冠状病毒疾病有疗效，是否值得采用，一是需要科学原理，主要是免疫学的原理和理论依据和解释，二是需要循证医学的证据。根据这两点可以获得对血浆疗法的理解和理性判断。

图片来源 http://img.medscape.com

血浆治疗是一种被动免疫治疗方法，而对患者注射疫苗是主动免疫。由于目前还没有研发出针对新型冠状病毒的疫苗，因此血浆治疗这种被动免疫疗法便成为一种应急治疗方式，也就是提取已经痊愈的患者的血浆，其中含有抗病毒的抗体，经过特殊处理再输注给其他患者，以治疗疾病。而且，这种疗法在2003年的严重急性呼吸综合征（SARS）时有过应用，也在1891年德国医生埃米尔·贝林治疗一名濒死的白喉病患儿时使用过。

从免疫学理论和临床实践看，任何人被病原微生物（无论是细菌还是病毒）感染并痊愈后，都会在体内产生多种针对病原体的抗体，主要分两大类，一类是中和抗体，一类是非中和类抗体。而中和抗体阻遏病原体的作用较明显。

所谓中和抗体就是能阻止病毒侵害人体细胞的抗体，也是能识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，才能与病毒结合并阻止病毒进入细胞，具有抗病毒作用；非中和抗体虽然也能识别病毒并与之结合，但是，只能介导免疫细胞（如巨噬细胞）来吞噬、清除病毒。中和抗体是拒敌于国门之外，作用更大；非中和抗体是诱敌于国门之内，靠细胞吞噬作用来消灭敌人，也隐藏着不可控因素。

具体而言，机体针对新冠状病毒颗粒表面的spike蛋白（钉子蛋白）产生的抗体就是中和性抗体，因为该病毒的钉子蛋白可以与肺部上皮细胞表面受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合而入侵细胞。但是，针对spike蛋白的中和抗体可以结合病毒颗粒表面的spike蛋白，阻断spike蛋白与ACE2结合，从而阻断病毒进入细胞，发挥抗病毒效应。

此外，冠状病毒表面还有包膜蛋白以及膜蛋白，也可以诱发机体产生抗体，也即非中和抗体。但是，这样的抗体只是一方面通过抗体的可变区与病毒结合，另一方面通过抗体的恒定区与巨噬细胞结合，从而介导和促进巨噬细胞对病毒吞噬，病毒被吞噬后在吞噬细胞内被分解清除。

从理论上看，这两类抗体都有杀灭病原体的作用，但是，中和抗体的作用更大，相当于预防，而非中和抗体相当于治疗，作用次之。而且非中和抗体还有可能诱发机体的细胞因子风暴（细胞因子释放综合征，CRS），而致病人死亡。也就是当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时，巨噬细胞被强烈激活，能够释放超量的促炎因子，引发细胞因子风暴，后者会对人过度伤害，反而加重症状，甚至加速病人死亡。因此，非中和抗体还有可能帮倒忙。

从免疫学的原理看，尽管血浆疗法有依据，但是也有不确定性，这种不确定性除了抗体的不同，还需要对提取的痊愈者（供者）的血浆进行纯化处理，因为每个人的血浆中还含有不同的成分、杂质，甚至其他未知病原微生物，这些成分既可以成为接受治疗的病人（受者）的新抗原，诱发更多的免疫反应和副作用，还存在血源传播相关疾病的可能。比如，以血浆疗法而言，要检测受者的血型是否与供者相同，否则就会出现凝血反应。

图片来源  http://www.hema-quebec.qc.ca

当然，血浆疗法目前最大的弱点是，利用抗体并不能最终解决战斗。要解决战斗，需要白细胞来一个一个地歼灭病毒。尽管中和抗体可以御病毒于细胞之外，但中和抗体也只能阻止大部分病毒入侵细胞，事实上由于病毒的数量大，还有一部分病毒能躲过中和抗体进入细胞内。这时，中和抗体也无能为力。对于躲藏在细胞内的病毒，最终还是要靠人体内白细胞的一种——T细胞来清除。

由于冠状病毒会把自己的信息表达在被感染的细胞表面，T细胞就能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息，对被感染的细胞发动攻击，并将其杀灭。T细胞在杀死被感染的细胞的同时，连同躲藏在其内的病毒一起杀灭。所以，依靠人体免疫系统抗御新型冠状病毒是一种综合性的“陆海空”的大会战，需要中和抗体、非中和抗体和白细胞共同发挥作用。

除了从免疫学的理论和原理上可以看到血浆疗法存在疗效和安全性的不确定性外，在循证治疗上也存在疗效和安全性的不确定性。有报道说，一家公司提取和生产的痊愈者的血浆已经于2月8日首期在武汉江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的新冠特免血浆治疗，现在连同后续医院治疗的危重病人一共是11人，治疗效果显著。

然而，这个治疗并非现代医学的随机双盲对照研究，缺少对照组的证明，难以证明这11人是因为血浆治疗，还是其他疗法，抑或是患者自身的免疫功能恢复和加强之后而产生的效果，因此难以获得循证医学的有力支持。

其次，从其他一些疾病的循证医学证据也表明，血浆疗法的效果有限。尽管在非洲发生的埃博拉出血热疫情中采用了血浆疗法，但结果只是表明对个别病人有效。而且，2016年，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究发现，接受500毫升恢复期患者的血浆治疗并未改善埃博拉患者的生存率。

另外，SARS期间，北京、香港等地曾使用SARS患者康复期血清成功救治多例危重SARS病人，但也只是特例，也没有经过循证医学的随机双盲对照研究的证明。

即便血浆疗法通过循证医学的证明，也还要克服其他一些困难，如血浆疗法很难满足大量病人的常规治疗，因为，一名危重病人可能需要7～10名同一血型的康复者提供的血浆，否则抗体滴度就不够，难以抑制新冠状病毒入侵人体细胞。

不过，是不是没有经过循证医学的证明就不能使用血浆疗法呢？也并非如此。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版修订版）》提出，有条件时可采用恢复期血浆治疗。

这个条件有多种，除了要求血浆的提纯和抗体检测外，还要求必须是危重病人，而且目前所有办法都采用后也无效，同时，要遵循知情同意的原则，并经过伦理委员会的审查。实际上，也可以解释为，在危急情况下的同情使用原则。

2月14日，武汉金银潭医院院长张定宇在接受央视《新闻1+1》采访时又表示，任何治疗方法都有一定的风险，血浆疗法存在不确定因素，但在重症病人救治方面是必要的选择，风险远远小于获益。因此，目前血浆疗法主要用于重症患者的治疗。

从这个意义上看，应鼓励痊愈患者献血，这对帮助重症患者，以及研究针对新型冠状病毒疾病的预防和治疗方法都是有益的。

但是，血浆疗法如果要作为一种疗法广泛使用于临床，还是需要循证医学的证明。